实验性肝病动物模型对研究肝病发病机理、筛选治疗药物有重要意义。肝脏疾病模型根据其发病历程主要分为急/慢性肝损伤动物模型、脂肪肝动物模型、肝纤维化动物模型、肝硬化动物模型、肝癌动物模型等几大类型。今天，就跟随集萃j9九游会的脚步，认识肝脏纤维化疾病和常见的肝脏纤维化模型。

慢性肝病是一项主要的全球健康负担，全球每年死亡人数约占200万人[1]。慢性肝病的潜在病因包括病毒性肝炎B，乙型肝炎和丙型肝炎相关的慢性肝病，酒精性脂肪性肝炎（ASH），以及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），以及自身免疫性和遗传性疾病。器官纤维化表征慢性炎症性疾病的疾病进展，占全球疾病死亡率45%^[2]。肝纤维化程度与肝功能相关，另外肝纤维化程度也是肝细胞癌（HCC）发展的主要危险因素^[3]。此外，慢性门静脉肝纤维化引起的高血压是临床并发症的主要原因，包括水肿代偿失代偿、出血事件以及肝性脑病^[3]。

目前的肝脏纤维化的治疗方法如改变生活方式、戒酒和使用抗病毒药物。然而，这种病因驱动的治疗在晚期纤维化/肝硬化患者中往往不足，因此需要有效的抗纤维化药物治疗干预。抗纤维化作用的关键药物机制/靶点包括细胞应激和随后的死亡、炎症、代谢途径、肠-肝轴、肌成纤维细胞和相关的细胞外基质（ECM）产生^[4]。

Roehlen, Natascha et al.

 “Liver Fibrosis: Mechanistic Concepts and Therapeutic Perspectives.”

 Cells vol. 9,4 875. 3 Apr. 2020.

目前有6种药物处于III期试验阶段，包括Obeticholic acid （FXR激动剂）、Aramchol （SCD-1抑制剂）、Cenicriviroc （CCR2/5拮抗剂）、elafbranor （PPARα/δ激动剂）、MGL-31196 （THRβ激动剂）和MSDC-0602K （PPARγ激动剂）^[4]。

集萃j9九游会在肝脏纤维化模型方面，研发了CCl4诱导的肝脏纤维化模型以及BDL胆管结扎诱导的肝脏纤维化模型，并在CCl4诱导的肝脏纤维化模型收集了阳性药Tropifexor，GFT505, MGL-3196的药效数据。

一、CCl4诱导的肝脏纤维化模型

四氯化碳（CCl4）诱导的肝脏纤维化模型。8周龄雄性C57BL/6小鼠腹腔注射0.1、0.5、1.0 mL/kg CCl4，每周2次。2、4、8、12周后测定小鼠肝功、肝脏病理指标。

试验Timeline

血清肝功

2、4、8、12周CCl4诱导后，小鼠的肝功ALT,AST变化情况。

肝脏病理 (SR staining)

2、4、8、12周CCl4诱导后，肝脏天狼星红染色的代表性图片。

肝脏免疫组化

2、4、8、12周CCl4诱导后，肝脏α-SMA免疫组化代表性图片。

Drug Efficacy Study (Tropifexor,GFT505, MGL-3196)

Tropifexor: FXR agonist; GFT505:PPARα/δ agonist; MGL-3196:THR-β agonist

血清肝功

不同周CCl4诱导伴随阳性药给药后，Tropifexor，GFT505, MGL-3196显著降低肝功ALT，以及AST 水平。

肝脏病理 (SR staining)

4周CCl4诱导伴随阳性药给药后，Tropifexor，GFT505和MGL-3196均可以减弱肝脏胶原沉积，显著降低纤维化的临床评分。

二、胆管结扎诱导的肝脏纤维化模型

胆管结扎引起肝外胆道梗阻，导致胆管扩张和胆汁淤积。当胆管内压力进一步升高时，肝内胆管扩张破裂，扩张的胆管和外渗的胆汁共同压迫肝内血管，肝细胞发生缺血坏死，纤维组织增生，包围肝小叶，向肝细胞周围扩散，最终可导致肝硬化[5]。

胆管结扎诱导的肝脏纤维化模型。8周龄雄性C57BL/6小鼠，结扎3周后测定小鼠肝功、肝脏病理指标。

试验Timeline

血清肝功

胆管结扎3周后血清ALT,AST,TBIL水平

肝脏病理

胆管结扎3周后H&E和天狼星红染色代表性图像

胆管结扎3周后H&E和天狼星红染色代表性图像

集萃j9九游会肝脏纤维化模型列表

除了丰富的肝脏纤维化模型，集萃j9九游会还自主研发一系列代谢疾病模型，如肥胖、糖尿病、高脂血症、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、痛风/高尿酸血症、骨质疏松症等，用于致病机制研究及相关治疗药物开发。

Reference

[1] Asrani, Sumeet K et al. “Burden of liver diseases in the world.” Journal of hepatology vol. 70,1 (2019): 151-171.

[2] Wynn, Thomas A. “Fibrotic disease and the T(H)1/T(H)2 paradigm.” Nature reviews. Immunology vol. 4,8 (2004): 583-94.

[3] D'Amico, Gennaro et al. “New concepts on the clinical course and stratification of compensated and decompensated cirrhosis.” Hepatology international vol. 12,Suppl 1 (2018): 34-43.

[4] Roehlen, Natascha et al. “Liver Fibrosis: Mechanistic Concepts and Therapeutic Perspectives.” Cells vol. 9,4 875. 3 Apr. 2020.

[5] Lambrecht, Joeri et al. “Current and emerging pharmacotherapeutic interventions for the treatment of liver fibrosis.” Expert opinion on pharmacotherapy vol. 21,13 (2020): 1637-1650.